하나의 유전자 변이만으로는 설명하기 어려웠던 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 원인이 특정 '유전자 쌍'의 상호작용에 있다는 연구 결과가 발표됐다.
분당서울대병원 유희정 교수(정신건강의학과)와 고려대학교 안준용 교수(바이오시스템의과학부) 공동연구팀은 동아시아계와 유럽계를 포함한 5만9168건의 대규모 다민족 유전체 데이터를 분석해 자폐 스펙트럼 장애를 유발하는 새로운 유전적 기전을 규명했다고 밝혔다.
■ 단일 변이의 한계 극복... '유전자 쌍'에 주목
자폐 스펙트럼은 사회적 상호작용의 어려움과 반복적 행동을 특징으로 하는 신경발달 질환이다. 그동안 유전적 요인이 크다는 사실은 알려져 왔으나, 기존 연구들은 대부분 단일 유전자 변이에만 집중해왔다. 이 때문에 영향력이 미미한 희귀 변이들이 자폐에 어떤 역할을 하는지 밝혀내는 데 한계가 있었다.
연구팀은 이러한 난제를 해결하기 위해 두 개의 유전자가 동시에 변이될 때 발생하는 영향, 즉 '유전자 쌍(gene pair) 변이'에 주목했다. 분석 결과, 연구팀은 자폐 연관성을 유의하게 높이는 유전자 쌍을 동아시아계에서 6쌍, 유럽계에서 156쌍 찾아내는 데 성공했다.
■ 세포골격과 섬모 형성 장애가 뇌 발달 저해
확인된 유전자 쌍들은 공통적으로 '세포골격' 형성 기능과 밀접한 관련이 있었다. 세포골격은 신경세포의 형태를 유지하고 세포 간 신호를 전달하는 핵심 구조물이다.
실제 세포 실험 결과는 더욱 극명했다. 유전자 하나만 억제했을 때는 별다른 변화가 없었지만, 두 유전자의 기능을 동시에 억제하자 세포 표면의 '섬모' 형성이 뚜렷하게 감소했다. 섬모는 주변 환경 신호를 감지해 뇌의 정상적인 발달을 돕는 안테나 역할을 하는데, 유전자 쌍 변이가 이 안테나의 형성을 방해하는 것이다.
고려대 안준용 교수는 "개별적으로는 영향이 미미해 기존 분석에서 놓쳤던 변이들이 특정 조합으로 뭉칠 때 자폐에 결정적인 영향을 줄 수 있음을 확인했다"고 설명했다.
■ 성별에 따른 증상 차이... '맞춤형 진단' 기틀 마련
연구팀은 유전자 변이와 성별 간의 상관관계도 밝혀냈다. 동일한 유전자 쌍 변이를 가졌더라도 남성 환자는 자폐 증상의 심각도가 유의하게 높게 나타난 반면, 여성 환자는 상대적으로 증상이 덜한 경향을 보였다.
분당서울대병원 유희정 교수는 "같은 유전 변이라도 성별에 따라 영향이 다르게 나타난다는 점은 자폐 진단과 지원에 있어 개인별 특성을 고려한 맞춤형 접근이 필수적임을 시사한다"며 "이번 연구가 자폐 예측 모델 개발과 맞춤형 진단 전략 수립에 중요한 기초 자료가 될 것"이라고 강조했다.
이번 연구 성과는 세계적인 학술 출판사 스프링거 네이처(Springer Nature)가 발행하는 저명 학술지 '유전체 생물학(Genome Biology)' 최신호에 게재됐다.