국내 연구진이 세계 최초로 PCSK9에 의한 LDL-수용체의 분해기전을 찾아내 이상지질혈증 치료제 개발의 새로운 방향이 제시되고 있다.
LDL-콜레스테롤은 간에서 만들어져 혈관을 통해 세포막과 호르몬 생성의 재료로서 각 장기에 보급된다. 혈중 수치가 높으면, 혈관 벽에 침착되면서 죽상동맥경화증을 일으키고 심근경색증, 뇌경색증을 초래해 나쁜 콜레스테롤로 알려졌다.
혈중 LDL-콜레스테롤은 간세포 표면에 존재하는 LDL-수용체와 결합한 뒤 분해되어 담즙으로 소모되고 배설된다. LDL-수용체의 수가 간세포 표면에 많이 있을수록 혈중 LDL-콜레스테롤을 낮출 수 있다. 즉 수용체는 좋은 일을 하는 단백질인데, 이를 파괴하는 PCSK9 단백질이 이미 발견됐다. 현재 나쁜 PCSK9를 억제하는 항체를 개발해 시판하는 제약사는 엄청난 매출을 올리고 있다. 그럼에도 PCSK9가 LDL-수용체를 파괴하는 이유는 밝혀지지 않았었다.
서울대병원의 연구중심병원 프로젝트 염증/대사유니트의 김효수 장현덕 교수팀은 그러나 PCSK9가 LDL-수용체를 파괴시키는데 CAP1 단백질이 필수적이라는 사실을 발견하고 그 기전을 세계 최초로 규명했다.
이번 연구는 심장혈관 학계의 세계 최고 권위지인 '유럽심장학회지(European Heart Journal, IF; 23.239) 온라인으로 최근 출판됐다.
▲CAP1이 PCSK9과 결합하여 LDL 수용체를 지질 뗏목으로 유도, 카베올린, 리소좀을 거쳐 분해시키는 과정. [좌] 혈중 LDL 콜레스테롤이 간세포 표면의 LDL 수용체(LDLR)와 결합해서 세포내로 흡수됨. 이 과정에서, PCSK9, CAP1, 카베올린 (Caveolin1)이 LDL수용체와 복합체를 형성함. 아래는 PCSK9과 CAP1의 결합부위 구조. [우] 간세포에서 LDL 콜레스테롤이 LDLR와 결합하면 둘 중 하나의 흡수과정을 겪게 됨. 즉, PCSK9, CAP1, Caveolin1과 결합하면 지질뗏목으로 유도되어 카베올라 소낭, 엔도솜을 거쳐 리소좀에서 LDL수용체가 분해됨. 반면 CAP1의 결합이 없을 경우에는 LDL-C / LDL-R 결합체는 클라스린-피복 소낭을 거쳐 재순환 사이클로 유도되어 LDL-C은 세포내에서 분해 사용되고, LDL 수용체는 세포막으로 돌아가서 재활용 됨.
LDL-콜레스테롤은 간세포 표면의 LDL-수용체와 결합하면, 클라스린이라는 세포 내 유입경로를 통해서 간세포로 들어간다. LDL-콜레스테롤은 분해되고, LDL-수용체는 다시 세포표면으로 이동해 재활용된다. 연구진에 따르면, 이 때 CAP1 단백질이 LDL수용체와 결합한 PCSK9을 카베올린이라는 세포내 유입경로로 끌고가 LDL-수용체가 재활용 되지 못하고 리소좀을 통해 분해 되도록 한다. 결국 PCSK9 단백질이 LDL-수용체를 분해하기 위해서는 CAP1 단백질이 필수라는 것이다.
연구팀은 CAP1 결손시킨 쥐를 만들어서 연구했다. 그 결과, CAP1가 결손된 쥐는 간세포 표면에서 LDL-수용체가 증가해 정상 쥐보다 혈중 LDL-콜레스테롤 수치가 현저히 낮았다. PCSK9을 바이러스로 만들어 쥐에 정맥 주사하여 간의 LDL-수용체를 인위적으로 파괴했을때도 CAP1 결손쥐에서는 LDL-수용체 파괴 현상이 눈에 띄게 완화됐다.
이어 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮은 사람들에서 보고된 PCSK9 유전자 변이들을 찾아 분석한 결과, 변이형 PCSK9은 CAP1과의 결합에 장애가 있다는 것을 밝혔다. 이들의 PCSK9 단백질은 CAP1과 결합되지 않기에, 좋은 역할을 하는 LDL-수용체가 파괴되지 않고 누적되기에 그 결과 혈중 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮게 유지될 수 있는 것이다.
서울대병원 연구팀은 현재 CAP1 단백질의 작용을 차단하는 선택적 억제제를 개발하고 있으며 고지혈증과 지방간 등 대사성 질환의 증상을 완화시킬 수 있는 지 확인하고 있다.
김효수 교수는 "환자의 콜레스테롤 수치를 획기적으로 낮추면서 사망률을 줄이는 PCSK9 억제 항체의 작용기전을 최초로 규명해 다른 신약을 개발하는 전기를 마련했다"고 연구 의의를 밝히고 "이를 통해 신약 개발이 가시화되도록 박차를 가하고 있다"고 전했다.
5년 여 만에 성과를 맺은 이번 연구는 보건복지부가 지원하는 연구중심병원 사업 염증/대사-유닛 프로그램의 일환으로 수행됐다.
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