▲서울대병원 김효수, 권유욱 교수
국내 연구진이 혈관신생을 억제하는 핵심 유전자를 발굴하고, 이를 이용해 암 전이를 억제하는 항암제 개발에 착수했다.
서울대병원 김효수, 권유욱 교수가 주도한 이번 연구는 암의 기초연구 분야의 세계적인 권위지인 '혈액·종양학(Journal of hematology & Oncology, IF; 17.4)'에 게재됐다.
혈관신생은 기존 혈관 구조에서 새로운 혈관이 만들어 지는 과정이며, 혈관 내피세포와 그 주위의 주피세포의 상호작용에 의해 조절된다. 지금까지 세계적으로 혈관 내피세포의 역할은 널리 연구됐지만 주피세포 연구는 미흡했다. 혈관신생을 억제하면 암의 증식을 막을 수 있다.
김효수 교수팀은 주피세포에 카이-원(KAI1/CD82) 유전자가 발현하고 있는 것을 발견했다. 카이-원이 혈관신생을 억제하는 중요한 조절자 역할을 하고 혈관의 항상성을 유지시킨다는 것을 세계 최초로 규명했다.
주피세포 내에서 합성된 카이-원 단백질은 세포 표면에 정착한 후 혈관신생 억제 인자 LIF의 발현을 증가시킨다. 또한 카이-원은 혈관 신생을 유도하는 대표적인 사이토카인 VEGF 또는 PDGF와 결합해 수용체와 결합하는 기능을 차단함으로써 혈관신생을 억제한다.
연구팀은 새로운 암 치료제를 개발하기 위해 카이-원 단백질의 혈관신생 억제 효과를 이용했다. 카이-원이 혈관신생 사이토카인 VEGF, PDGF와 결합하는 부위의 분자 구조와 아미노산 서열을 분석해 카이-원 펩타이드를 제작했다. 또한 마우스에 유방암과 전립선암 세포를 이식해 종양 모델을 만들었다. 종양은 수많은 혈관을 만들어 영양분을 공급받았고 크기가 점차 증가했다. 여기에 카이-원 펩타이드를 투약하자 종양의 혈관신생을 억제해 크기를 획기적으로 감소시켰다.
▲마우스 종양 모델에서의 카이-원 펩타이드의 항암 효과. 카이 펩타이드를 처리하면 종양 혈관 신생이 억제되어 암의 크기를 줄일 수 있음.
이와 함께 연구팀은 마우스 망막 혈관을 구성하는 내피세포 주위로 주피세포가 있으며 카이-원 단백질은 혈관 내피세포가 아닌 주피세포에서 주로 발현하고 있음을 규명했다. 이로써 유전자 조작을 통해 카이-원을 제거한 마우스 망막은 혈관 형성이 훨씬 활발하다는 것을 밝혔다.
당뇨병성 망막병증 동물모델에서도 카이-원 펩타이드를 투약했을 때 혈관 신생을 억제함으로써 정상과 유사한 수준으로 망막혈관 과증식을 억제하는 치료 효과를 보였다.
카이-원 펩타이드는 혈관신생 억제를 통해 종양의 성장을 억제하고 암 전이를 예방할 수 있어 기존의 항암제와 병용요법으로 사용해 치료 성적을 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다. 당뇨병성 망막병증처럼 혈관 과잉 증식이 원인인 질환의 치료제도 사용할 수 있다.
연구팀은 2016년, 카이 유전자가 골수 조혈모세포의 영원불멸 기전의 열쇠라는 사실을 세계 학계에 발표한 이후 후속으로 이번 연구에 몰두했다.
5년 동안 이번 프로젝트를 지휘한 김효수 교수는, "세포치료 실용화 센터의 여러 구성원들의 노고로 큰 성과를 이뤘다. 향후 카이-원 펩타이드를 항암과 혈관성 망막증 바이오-치료제로 개발하기 위해서 고도화 작업을 추진할 예정이다"라고 밝혔다.
한편, 이번 프로젝트는 보건복지부가 지원하는 세포치료 실용화 센터와 연구중심병원 사업의 일환으로 수행됐다.
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