▲A. 생쥐 좌골신경 결손모델에서 Endothelin 1을 처리한 인간중간엽줄기세포(hBM-MSC)를 이식하였을 때 절단된 좌골신경이 재생되어 연결이 됨. B. 그 기전은, 이식된 hBM-MSC가 슈반세포로 분화하여 신경 재생을 도와준 것으로, 슈반세포로의 분화를 면역 염색법으로 증명하였음. hBM-MSC (인간골수유래중간엽줄기세포) HLA-A (인간세포특이적표지자), DAPI (세포핵표지자), MBP (신경슈반세포표지자)
현재 재생의료 분야에서 가장 많이 사용되는 세포는 인간-중간엽-줄기세포이다. 이식후 거부반응을 피하는 성질이 있으며, 이로운 생체인자를 많이 분비하고, 염증을 억제하는 성질이 있기에, 여러 질환의 치료 목적으로 사용되고 있다. 단, 세포치료제로서 상용화하기 위해서는 많은 세포를 확보해야 하는데, 체외에서 여러 번의 계대 배양이 필요하다. 그런데 이 과정에서 세포의 기능이 저하되고 세포 노화가 초래된다.
보건복지부가 지원하는 '서울대학교병원 연구중심병원 프로그램의 바이오치료제 개발 유닛'의 김효수-이은주 교수 연구팀은, 중간엽-줄기세포의 상용화에 걸림돌도 작용하는 상기 한계점을 극복하는데 수년간의 연구를 집중한 결과, 중간엽-줄기세포의 활성을 향상시키는 인자인 엔도텔린1을 발굴하였다. 이러한 결과를 바이오분야 최고수준의 잡지인 Biomaterials (임팩트지수 12.48)에 게재하였다.
연구팀은, 먼저 치료효능이 좋은 중간엽-줄기세포를 선정하여 효능이 낮은 세포들과 유전자 발현을 비교 분석한 결과, 좋은 세포에서 다량 분비되는 활성인자, Endothelin 1을 발견하였다. 그리고 엔도텔린1을 세포에 처치하면, 중간엽-줄기세포의 재생 치료 기능이 향상되는 것을 발견하였다, 즉, 1) 체외 배양기에서 쥐의 척수와 중간엽-줄기세포를 공배양한 결과, 엔도텔린1을 전처치한 세포를 공배양한 경우에, 척수의 신경성장이 대폭 촉진되었으며, 2) 좌골신경결손 동물모델에서, 대조 세포치료 군에서는 절단된 신경이 재연결되지 않은 반면에, Endothelin-1을 전 처리한 중간엽줄기세포를 투입하면 절단된 신경이 재연결되면서 생쥐의 하지 기능이 회복되는 것을 입증했다.
치료효능이 향상되는 기전을 분석한 결과, 중간엽-줄기세포에 Endothelin-1 을 처리하면, 염색체조절 인자인 SMARC A4 와 D2를 통해서 염색체의 DNA methyl 상태가 감소하면서 유익한 유전자들의 발현이 증가함으로써, 세포의 재생 기능이 향상되는 것을 밝혔다.
본 연구를 수년간 추진해 온 김효수 교수는 본 연구 결과의 가치에 대해서 언급하였는데, "세포치료제 시장에서 가장 흔히 사용되는 인간-중간엽-줄기세포의 이용도가 예상외로 저조한 이유는 치료효능이 밋밋한 탓이다. 엔도텔린1과 같은 펲타이드를 이용한 간단한 방법으로, 중간엽-줄기세포의 치료효능을 향상시킨다면, 세포치료제 시장이 뜨거워질 것으로 예상한다. 즉, 생체내 치료효율을 극대화시킬 수 있는 간단한 방법을 개발했다는 중요한 의미가 있다."
한편, 실용화에 중요한 지식재산권을 확보하기 위해서, 논문 출판 전 특허를 출원하여, 2019.11, 2020.11. 국내에서 특허가 등록되었으며, 현재 몇몇 질환 모델에서 효능을 입증하는 것과 함께, GMP 생산을 위한 가치평가를 하고 있는 중이다.
Copyright © 의약일보
